Rossz hírek az új antibiotikumokról – interjú Pál Csaba akadémikussal

Mi teszi időszerűvé ezt a kutatási témát?

Szerte a világon hatalmas probléma, hogy a kórokozók ellenállóvá válnak a gyógyszerkészítményekkel szemben, és mára válságossá vált a helyzet. A gyógyszercégek nem feltétlenül a legjobban reagálnak erre, ráadásul sokuk – főként a tőkeerős vállalatok – kivonult erről a piacról. Sok esetben az lehetett a kivonulás oka, hogy ők maguk sem bíznak abban, hogy ezek az új készítmények működni fognak hosszú távon. Ezért alapvetően fontos annak előrejelzése, hogy vannak-e, lesznek-e olyan antibiotikumok, amelyek hosszú távon hatásosak. Ha pedig találunk ilyeneket, akkor meg kell vizsgálnunk, hogy mi teszi őket tartósan működőképessé.

Melyek azok a szerkezeti sajátságaik, amelyek miatt a baktériumok nem tudnak védekezni ellenük.

Minthogy napról napra súlyosbodik az antibiotikum-rezisztencia okozta krízis a világban, nincs vesztegetni való időnk.

Tehát nem új antibiotikumok fejlesztése a cél, hanem a meglévők tesztelése?

Habár mi is fejlesztünk antibiotikumot, ennek a pályázatnak más a célja. Különböző cégek új antibiotikumait vizsgáljuk, amelyek a közeljövőben kerülhetnek a piacra, illetve korai kísérleti fázisban vannak. Arra vagyunk kíváncsiak, mit várhatunk ezektől a készítményektől, ha majd a klinikai gyakorlatban alkalmazni kezdik őket. Kialakul-e az ellenálló képesség ellenük, vagy sem. Ha igen, milyen mechanizmusok által? Ha pedig nem, akkor miért nem?

Pál Csaba Fotó: ADF

Hogyan ellenőrzik az antibiotikumok működőképességét? Milyen kísérleteket végeznek majd a gyakorlatban?

A legegyszerűbb kísérlet elején megmérjük, hogy mennyire érzékeny egy kórokozó az adott új antibiotikumra. Jó esetben azt látjuk, hogy a szer valóban hatásos. Ezt egy kémcsőben is el tudjuk végezni: a tápoldatba belekeverünk valamennyi antibiotikumot, és megnézzük, hogy a baktérium képes-e osztódni, vagy sem. Majd ugyanezt a kísérletet úgy ismételjük meg, hogy sok (akár 10 milliárd) baktériumot helyezünk a tápoldatba. Egy ekkora populációban már spontán mutációk is képződnek, és ezek egyike-másika rezisztenciát biztosíthat a tulajdonosának. És ezt látjuk is, hiszen ezek a sejtek fognak szaporodni és túlnőni az összes többin. Tulajdonképpen darwini evolúció játszódik le a kémcsőben spontán módon. Majd lépésről lépésre növeljük az antibiotikum-dózist, ezzel rákényszerítjük a populációt, hogy megpróbáljon ehhez alkalmazkodni. Bizonyos idő után vagy kihal a teljes populáció, vagy kialakul egy új baktériumközösség, amelyben van négy-öt specifikus mutáció, amely ellenálló képességet biztosít. Vannak ennél sokkal kifinomultabb, szabadalmaztatott módszereink is, de az alapelv mindig az, hogy hozzunk létre genetikai változatosságot a populációban, és szelektáljuk az adott antibiotikum mellett is túlélő baktériumokat. Sok esetben hamar olyan mértékű rezisztencia alakul ki, hogy gyakorlatilag bármennyi antibiotikumot tehetünk az oldatba, a baktériumok már rá sem hederítenek.

Vagyis az új antibiotikumok is gyorsan hatástalanná fognak válni?

Sajnos még ennél is súlyosabb a helyzet. Az előzetes eredményeink arra utalnak ugyanis, hogy ezen antibiotikumok egy része hosszú távon nemcsak hogy hatástalan lesz,

de még veszélyes is lehet, mert olyan baktériumokat hoznak létre, amelyek nemcsak rezisztensek, de még a fertőzőképességük is nagyobb.

Vagyis olyan szuperbaktériumok, amelyek rezisztensek szinte mindenre, és még fertőzőbbek is, vagy súlyosabb betegségeket képesek okozni. Felfedeztük ugyanis, hogy egyes genetikai változások (mutációk) egyszerre okoznak rezisztenciát és növelik a fertőzőképességet. E kórokozók sokszor jobban be tudnak hatolni az emberi sejtekbe, vagy komolyabb betegségeket okoznak az egerekben. Az utóbbi hatás nem függ az antibiotikumoktól, hiszen akkor is megfigyelhető volt, ha az egereknek nem adtunk antibiotikumot. Látnunk kell, hogy ez óriási és teljesen újszerű probléma: nem egyszerűen hatástalanok lesznek az új antibiotikumok, hanem a bevezetésük még akár károkat is okozhat.

És ezekről a problémákról maguk a fejlesztőcégek nem tudnak?

Valószínűleg nem tudnak. A mi intézetünk az utóbbi években rendkívül speciális tudást halmozott fel az antibiotikumokkal kapcsolatban, ami sok tekintetben egyedülálló a világon – ezt tükrözi az ERC támogatása is. Mi 10-15 éve azzal foglalkozunk a laborban, hogy olyan technológiákat dolgozzunk ki, amelyekkel rutinszerűen, nagyon gyorsan és hatékonyan fel tudjuk térképezni, hogy kialakul-e az ellenálló képesség a kórokozókban, és ha igen, hogyan. Mi erre specializálódtunk, ez különböztet meg bennünket a cégektől és a többi kutatócsoporttól.

Az elmúlt években rengeteg aggasztó hír érkezett arról, hogy milyen válságos az antibiotikum-rezisztencia miatt kialakult helyzet például Indiában, de voltak pozitív kicsengésű hírek is. Ezek új típusú, új generációs antibiotikumokról szóltak, amelyek ellen már nem olyan könnyű rezisztenciát kialakítani. Akkor ezek a hírek nem fedik a valóságot?

Előfordult, hogy mi is igazoltuk, hogy egy új antibiotikum tényleg hatásos, és ellenáll a rezisztenciának. De az egyes készítmények ellenőrzésénél sokkal fontosabb, hogy megtaláljuk azokat az általános elveket, amelyeknek köszönhetően egy antibiotikum működik. Ilyen megközelítéseket keresünk, és időnként találunk is. Érdemes például a speciális bakteriális alrendszereket támadni, amelyeket nehezebb módosítani. Csak az a baj, hogy a baktériumoknak szinte nincs olyan tulajdonságuk, amit ne tudnának valamilyen módon átalakítani. Ezért iszonyatosan nehéz az antibiotikum-fejlesztés. A legtöbb antibiotikumnak egy adott célpontja van, de ezt a stratégiát mutációk révén vagy egy új gén beszerzésével a baktérium ki tudja játszani. Érdemes ezért olyan antibiotikumokat tervezni, amelyek legalább két célponton támadnak. Ezek hatásosabbak, hiszen kisebb a valószínűsége, hogy a mutáció mindkét támadási pontot semlegesíti. De be kell vallanom, hogy ezek sem csodaszerek.

Milyennek kell elképzelnünk a baktériumokkal szemben folytatott harcot néhány évtized múlva? Eszköztelenek, esélytelenek leszünk velük szemben?

Én nem vagyok orvos, de a vizsgálatainkból azt látom, hogy e mindennapos klinikai használatra tervezett szerek ellen laboratóriumi körülmények között nagyon gyorsan kialakul a rezisztencia, gyakran egy-két hét alatt. Nyilván ezek a kísérleti körülmények speciálisak, tehát nem jelenthetjük ki egyértelműen, hogy a klinikumban is ilyen gyorsan kialakul az ellenálló képesség, és el is tud majd terjedni. De vannak eredményeink, amelyek miatt tényleg aggódom. Az ellenálló képességet okozó, laborban kialakult mutációk jelentős részét ugyanis már megtaláltuk a klinikai izolátumokban is. Magyarán nem is kell arra várni, hogy majd az antibiotikumnak ellenálló mutáció spontán megjelenjen a betegben,

hiszen az már ott lappang valahol a kórházakban.

Mit kell tennünk, hogy a jövőben nagyobb eséllyel vehessük fel a harcot az antibiotikum-rezisztens baktériumokkal szemben?

Az a legfontosabb stratégiai cél, hogy az általunk és mások által kidolgozott eljárásokat már az antibiotikum-fejlesztés korai fázisában alkalmazzák. Tehát már a fejlesztés legkorábbi szakaszában fontos szempontnak kell tekinteni, hogy rezisztenciabiztos lesz-e a molekula. Én nem vagyok nagyon pesszimista a jövőbeli fejlesztéseket illetően, mert tényleg volt olyan antibiotikum, amely ígéretesnek látszott, bár ezek még a kísérletek korai szakaszában tartanak.

Miért nem fenntartható stratégia az, hogy egyszerűen lecseréljük az elavult, hatástalanná vált antibiotikumokat újakra, amivel újabb időt nyerünk a baktériumokkal szemben? Majd, amikor azzal szemben is rezisztenssé válnak a baktériumok, akkor jön a következő, potenciálisan a végtelenségig?

Ez a jelenlegi megközelítés, és valamilyen szinten így lesz a jövőben is. Ez azonban folytonos versenyfutást jelent, és az ezzel járó óriási gazdasági terhet eredményezi. Ráadásul az a baj az antibiotikum-rezisztenciával, hogy amikor egy új antibiotikummal szemben ellenállóvá válik a kórokozó, akkor egyszerre sok más szerrel szemben is rezisztenciát szerez. Ezt hívjuk multidrog-rezisztenciának. Vagyis a régi eltúlzott antibiotikum-használat, amely ilyen multidrogrezisztens baktériumokat hozott létre, a jövőbeli fejlesztéseket is megnehezítette. Emiatt azt tapasztaljuk a kísérleteinkben, hogy

a régi antibiotikumok ellen kialakult rezisztencia bizonyos mértékben már az új, még be sem vezetett készítmények ellen is hatásos, pedig ezek még el sem kezdték a pályafutásukat, elvileg a kórokozók nem is találkozhattak velük.

Mennyiben bűnös az ember a mostanra elmérgesedett antibiotikum-rezisztencia kialakulásában? Tényleg elkerülhettük volna a bajt, ha az elmúlt évtizedekben nem használjuk e gyógyszereket esztelenül, vagy az ellenálló képesség mindenképpen megjelent volna?

Ez az egyik kulcskérdés. Az biztos, hogy a mostani helyzet kialakulásáért nem egyedül a felelőtlen antibiotikum-használat felelős. Ugyanis egészen más típusú szerek és stresszfaktorok is kialakíthatnak antibiotikum-rezisztenciát. Vannak olyan kozmetikumba (például szappanokba) kevert antibakteriális szerek, amelyeket nyakra-főre használunk, és sokkal többször találkozunk velük, mint az antibiotikumokkal. És ezek is kitenyészthetik a multidrogrezisztens baktériumokat. Ez óriási veszélyforrás. De ugyanilyen hatása lehet a nehézfémszennyezésnek is. A nehézfémekhez is alkalmazkodnak ugyanis a kórokozók, és ezen adaptáció mellékhatása lehet az antibiotikum-rezisztencia. Tehát egyáltalán nem triviális, hogy kizárólag a klinikumban használt antibiotikum-mennyiség az, ami miatt kárhoztatni kell az emberiséget. Arról nem is beszélve, hogy az állattenyésztésben is nagyon sok antibiotikumot használnak, ami ugyancsak kiváló lehetőséget teremt a rezisztens kórokozók elterjedésére.